當人體內大多數(shù)細胞開始不受控的分裂時，癌癥就發(fā)生了。癌癥這類因細胞分裂分化出現(xiàn)異常的疾病從古有之，而伴隨著科學技術的進步，人們踏入了微觀世界，開始從細胞分子角度去尋找治愈這類疾病的方法。

而目前最受青睞的技術莫過于細胞免疫療法，人們嘗試從細胞角度去消滅癌癥，從賦予不同種類免疫細胞具有特異性的“火眼金睛”，來針對性的消滅某一類疾病。而CAR-T療法是認可度最高、進展最快的細胞療法，目前已有兩款產品被批準上市（Kymriah和Yescarta）。

細胞療法這個戰(zhàn)隊當然遠遠不止CAR-T這個成員，還有NK、TCR-T等細胞療法也前景廣闊。作者整理近期細胞療法的一些新動向，共同見證細胞療法的進步。

全球首個“CAR-T治療艾滋病”的專利授予中國武科大兩教授

11月27日，武漢科技大學生命科學與健康學院的張同存和顧潮江兩位教授獲得了“一種治療HIV感染的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR，編者注）的重組基因構建及其應用”的發(fā)明專利證書。這是全球首個應用CAR-T細胞療法治療艾滋病的發(fā)明應用，將為治愈艾滋病提供了新的治療思路。

圖片來源：武漢科技大學官網(wǎng)

張同存教授多年來一直專研在CAR-T領域，有著豐富的CAR-T臨床經驗，是中國CAR-T的“推廣之父”，而顧潮江講授有著對艾滋病十余年的研究經驗。2015年，二人各取所長，強強聯(lián)手打造“應用CAR-T技術治療艾滋病”的新療法。

艾滋病是一種免疫缺陷病，HIV病毒進入人體后，專門攻擊人的免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)受到破壞后，人體無法抵御外界的其他病菌感染，從而患病死亡；CAR-T技術簡而言之是教免疫T細胞識別特定抗原，靶向攻擊病原體。

而此次研究將病毒蛋白gp120和gp41高度特異性結合的廣譜中和抗體作為scFv（single-chain variable fragment，單鏈抗體），這種抗體能與大多數(shù)HIV病毒結合，兩位教授就是用scFv的融合蛋白基因“教會”T細胞特異識別并摧毀被HIV感染的細胞，并中和血液中的HIV。

目前，通過此項技術進行的人體臨床試驗也效果顯著，兩例試驗的HIV患者中，其一患者三個月體內HIV病毒大幅度降低，其二患者在治療九個月后，體內已經完全清楚HIV病毒。此外，這項技術還能消滅處于休眠狀態(tài)的被感染細胞，杜絕HIV的卷土重來。

FDA批準Fate公司NK管線IND申請

11月30日，F(xiàn)ate Therapeutics公司宣布FDA已經批準其在研產品FT500的IND申請，在其后的美國血液學會（ASH）上，他們公布了近期的FT500與免疫檢查點PD-1藥物、免疫T細胞結合使用的臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示99%的腫瘤都已縮小。

Fate Therapeutics是美國一家運用基本生物機制開發(fā)干細胞療法的生物公司，成立于2007年，目前已經完成9輪融資，金額累計1.6億美元。該公司有兩大NK細胞管線，一個是從健康人外周血培養(yǎng)獲取強殺傷力的NK細胞，另一個是從誘導多能干細胞（iPSC）分化出來具有高親和力的NK細胞。而此次被批申請的FT500正是一種誘導多能干細胞（iPSC）的天然殺傷（NK）細胞。

Fate Therapeutics部分研發(fā)管線

NK細胞即自然殺傷細胞（Natural Killer），是免疫系統(tǒng)最前線的細胞，屬于先天免疫系統(tǒng)，具有廣譜的抗腫瘤作用。FT500可以提供大量的NK細胞群，接觸腫瘤上的應激配體釋放出細胞毒性顆粒，使腫瘤直接裂解；同時NK細胞分泌的細胞因子可以增強T細胞活性，在T細胞協(xié)同下識別腫瘤細胞，使其消滅。此外，F(xiàn)T500可以進行冷凍保存，便于臨床重復給藥。

Fate Therapeutics首席執(zhí)行官Scott Wolchko先生表示，“此次，F(xiàn)DA批準了FT500的IND申請，是一個重要的里程碑事件，標志著細胞產品臨床開發(fā)新時代的開始。”

抑制谷氨酰胺代謝能增強CAR-T療效

11月1日，美國范德堡（Vanderbilt）大學由Jeffrey Rathmell博士帶隊的生物研究小組在《Cell》雜志上發(fā)布論文，稱在抑制一種名為谷氨酰胺的氨基酸代謝后，調節(jié)抗癌反應的T細胞會變得活躍，能增強細胞療法中CAR-T的功能。

論文標題《Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism》

谷氨酰胺是人體內許多細胞維持正常功能的必要氨基酸，而異常分裂的癌細胞對谷氨酰胺的需求會更多。原實驗是想通過抑制谷氨酰胺的代謝，“餓死”癌細胞。這也難免會傷及無辜，讓T細胞也跟著“挨餓”——降低了活性。

然而研究結果卻截然相反，在剔除小鼠的谷氨酰胺酶編碼基因后，意外發(fā)現(xiàn)小鼠體內某些T細胞竟變得異?；钴S，而這部分活躍的T細胞就是參與抗癌、抗病毒反應的T細胞。

Jeffrey Rathmell教授也對此做出了回應，簡而言之就是一些T細胞需要谷氨酰胺，而另一些則不需要。需要的例如引發(fā)自身免疫的T細胞就會活性降低，而不需要的抗癌T細胞活性就會增加。在進一步進行小鼠CAR-T模型試驗后，也發(fā)現(xiàn)在經過抑制谷氨酰胺代謝的小鼠體內，CAR-T細胞不僅體內存在時間增加，而且功能增強，不過功能增強只是短期的。

而此次實驗中抑制谷氨酰胺代謝是CD-839谷氨酰胺酶抑制劑，實驗小組也計劃將它與免疫檢查點PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)合使用，測試各種給藥方案。

CAR-T挑戰(zhàn)實體瘤，Celyad臨床初期效果可觀

CAR-T治療血液瘤的前景普遍被人看好，但是在治療實體瘤上卻是一個難題。而90%的腫瘤都是實體瘤，用CAR-T治療實體瘤面對的技術難題不僅有靶點難找的問題，實體瘤相對于血液瘤特殊微環(huán)境，也給CAR-T治療實體瘤帶來了不少挑戰(zhàn)。

11月13日，Celyad公司宣布他們正在進行的臨床Ⅰ期中，將CAR-T與化療結合，成功縮小了三名患有侵襲性結直腸癌的患者的腫瘤，其中一名患者直接進入了緩解期，而18名患者的完整結果預計在2019年可以出來。

而在另一項臨床試驗中，未接受化療的11名患者中，4名實體瘤患者癥狀緩解下來。種種數(shù)據(jù)都證明，Celyad在實體瘤領域取得的進展非常可觀。

Celyad是比利時一家專注CAR-T細胞療法的生物制藥公司，公司成立于2007年，已經完成4輪融資，總金額6630萬歐元。該公司旨在開發(fā)治療癌癥的標桿性技術，覆蓋膀胱癌、結腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性骨髓性白血?。ˋML）、多發(fā)性骨髓瘤7種癌癥，目前有3個正在開發(fā)的臨床項目CYAD-01、CAR-T NKp30和CAR-T B7H6。

Celyad部分研發(fā)管線

其中值得關注的是該公司的CYAD-01項目，這與傳統(tǒng)的CAR-T不同，CYAD-01療法中CAR包含的是完整的人類自然殺傷蛋白（NKG2D）受體，這種受體在正常細胞中含量很少，而當細胞癌變時含量會大幅上升，因為自然殺傷蛋白靶向多種不同的癌癥類型，可以從多個方面攻擊實體瘤。

基于γδT細胞的新型CAR-T有望直擊實體瘤

傳統(tǒng)CAR-T療法基于的還是αβT細胞，這也是T細胞最常見的亞型，但是傳統(tǒng)CAR-T也存在一些副作用，讓療效不能發(fā)揮到極致。而在早在2015年，一種在T細胞中占比僅5%的γδT細胞特定亞型，被認定是腫瘤中它的浸潤是患者預后良好的最佳預測指標。相對于αβT細胞，γδT細胞是第一道免疫屏障，能夠直接定位和破壞由癌癥相關轉化所引起的“應激”細胞，這是未修飾的αβT細胞所不具備的能力。

7月19日，吉利德科學旗下Kite公司與Gadeta生物技術公司達成合作，研發(fā)基于γδT細胞受體的CAR-T療法。這是一個全新的研究領域，也為CAR-T治療實體瘤帶來可能。

前文說到實體瘤不能如血液瘤一樣直接應用CAR-T治療的其中一個原因在于實體瘤沒有好的靶點，而這種γδT細胞的另一個優(yōu)勢在于，它識別抗原不用依賴特定的靶標（組織相容性復合體MHC），而可以獨立識別MHC，是一種現(xiàn)成的CAR-T候選細胞，這就為使用CAR-T細胞治療實體瘤開辟了新道路。

圖片來源：Gadeta官網(wǎng)視頻截圖

Gadeta是荷蘭一家開發(fā)癌癥創(chuàng)新免疫療法的生物公司，該公司基于γδT細胞受體（TEG）的創(chuàng)新CAR-T療法對血液瘤和實體瘤的治愈都有很大潛力。Gadeta成立于2015年，已完成兩輪融資，募集資金700萬歐元。

一種保護機體免受免疫系統(tǒng)攻擊的神奇CAR-T

前文提到的CAR-T技術都是為了增強T細胞在某一方面的功能，而TxCell應用的CAR-T卻是為了保護靶點免受免疫系統(tǒng)攻擊。這種“不隨大流”的CAR-T細胞就是調節(jié)性T細胞或CAR-Treg，在大多數(shù)用CAR-T治療癌癥的潮流下，TxCell開發(fā)CAR-T治療自身免疫性疾病。

TxCell是法國一家應用細胞療法治療自身免疫性疾病的生物公司，可以說是市面上唯一一家將精力投放在CAR-Treg細胞的公司，擁有專有的CAR-Treg技術生產開發(fā)，是一家具有特色且特立獨行的公司。該公司成立于2001年，融資5次，累計金額7170萬歐元。在今年7月23日，Sangamo Therapeutics以7200萬歐元收購了TxCell，利用其專有的CAR-T技術預防器官移植的免疫排斥和治療自身免疫疾病。

Tregs是人體內天然存在的一類T細胞亞群，可以抑制殺傷性T細胞的活性，控制免疫應答在一定正常范圍內，保持機體免疫調節(jié)的平衡。

TxCell將Treg與自身免疫疾病需要的CAR靶向結合，將這些修飾過的CAR-Treg細胞送到炎癥等疾病的病發(fā)區(qū)，抑制特定組織中不需要的免疫反應，相對于傳統(tǒng)免疫抑制藥物的降低整個免疫系統(tǒng)活性，CAR-Treg治療自身免疫疾病是精準且高效的。

TxCell部分研發(fā)管線

TxCell目前進展最快的是產品TX200（靶向人類白細胞抗原A2，HLA-A2），預計在2019年完成在歐洲的臨床I/II試驗申請，對腎移植的患者進行治療評估。

細胞療法副作用CRS

CAR-T技術可以說是醫(yī)學界現(xiàn)在的一個寵兒，然而CAR-T也并非百利無害，當今進行CAR-T療法最要謹慎處理的就是細胞因子釋放綜合征（CRS），這是由于CAR-T細胞與腫瘤接觸后大量增殖并產生一系列細胞因子，形成細胞因子風暴，對患者身體造成一系列損害的綜合征，嚴重可能直接危及病患生命。

自CAR-T技術興起以來，伴隨著不少對CRS進行研究，尋找處理CRS副作用的解決辦法。這里簡單介紹兩家在2018年在CRS研究上有成效的公司。

Cynata Therapeutics：誘導多能干細胞生成現(xiàn)成MSCs保護機體免受CRS

9月24日，Cynata Therapeutics公司發(fā)表報告，稱其在研的間充質干細胞療法在早期的小鼠實驗中，已經顯示出非常好的結果，讓小鼠緩解了在CAR-T過程中嚴重的CRS反應。

Cynata Therapeutics是澳大利亞一家研究干細胞和再生醫(yī)療的生物公司，成立于2003年，于今年5月IPO上市融資520萬歐元。該公司開發(fā)了一種干細胞技術平臺Cymerus?，該平臺能夠將多能干細胞（iPSC）誘導成間充質血管母細胞（MCAs），再由MCAs生產大量間充質干細胞（MSCs），這種幾乎能由單個干細胞供體實現(xiàn)無限量生產，擺脫了需要尋找捐贈者新供體的限制。

間充質干細胞（MSCs）是干細胞中一種重要組成，可被誘導成心肌細胞、神經細胞等重要組織，是理想的修復機體衰老、損傷、病變的種子細胞。而Cynata的間充質干細胞療法，將MSC注射到人CRS小鼠模型中，觀察不同變量（時間、環(huán)境、位置）下，小鼠體內細胞因子的變化情況。

結果顯示通過靜脈注射，接受一劑量MSCs治療的小鼠在24小時后CRS癥狀改善最為明顯，MSCs可以保護小鼠免受CRS的影響，產生“持續(xù)和顯著的體溫降低”，并增加有益免疫活性的細胞標記物。

Cynata正計劃與細胞免疫療法的公司合作，將間充質干細胞療法與CAR-T應用一起，限制CRS，使CAR-T療法達到最佳的治療效果。

Eureka Therapeutics：開發(fā)TCR模擬抗體，用天然路徑降低CRS

11月21日，Eureka Therapeutics在《Cell Discovery》公布了其ARTEMIS?技術平臺進行CAR-T的臨床前研究數(shù)據(jù)，報告顯示，AbTCR-T細胞與現(xiàn)有的抗CD19 CAR-T細胞具有同樣的抗癌效力，尤其值得關注的是，AbTCR-T細胞處理后的實驗組炎癥細胞因子釋放顯著減少，大大降低CRS和神經毒性（NT）風險。

Eureka Therapeutics是美國一家專注細胞療法治療癌癥的生物公司，成立于2006年，迄今完成五輪融資，融資總額8390萬歐元。該公司有ARTEMIS?和E-ALPHA?兩個技術平臺，前者應用天然T細胞與細胞內在調節(jié)機制結合治療癌癥，后者是一個抗體開發(fā)平臺，包含超過1000億個克隆的獨特抗體序列。

之所以會發(fā)生CRS，是因為T細胞過于活躍。如果CAR-T在攻擊癌細胞時，T細胞異?；钴S就會產生過量細胞因子引發(fā)細胞因子風暴，造成CRS。

而T細胞異常活躍多是由于CAR-T細胞中抗體和共刺激信號被放在同一個結構（CAR受體）中導致的，而Eureka Therapeutics研發(fā)的ARTEMIS受體則不再應用抗體和共刺激信號的結合的形式，而是將抗原結合區(qū)域（Fab片段）工程化到γδTCR鏈的效應結構上，讓ARTEMIS受體與內源性CD3鏈形成多聚T細胞信號復合物，利用TCR受體自然的激活和調節(jié)途徑來控制細胞因子的產生。

Eureka Therapeutics創(chuàng)始人兼CEO劉誠博士

Eureka Therapeutics創(chuàng)始人兼CEO劉誠博士表示，傳統(tǒng)認為CRS是CAR-T療法不可避免的副作用，但是我們的臨床試驗已經證明，療效和CRS有可能脫鉤，帶來更安全的T細胞療法。同時表示，公司將TCR模擬抗體與T細胞療法結合，也會是未來治療實體瘤的有力工具。

細胞免疫療法應用最廣的是在癌癥領域，通過clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)分析，目前全球進行的臨床細胞免疫療法有1722例，其中1532例是用以治療各種癌癥，有399個臨床研究是明確應用CAR-T技術進行試驗。

全球都在如火如荼進行細胞免疫療法研究，爭搶這一片藍海。相信在科技的推動和科研人員的不懈努力下，未來細胞療法攻克的不僅是血液瘤，實體瘤、艾滋病、自身免疫性疾病等等在未來都可以迎來新療法，讓技術改變生活，共同見證新技術的成長。