7月26日-30日,2021阿爾茨海默病協(xié)會國際會議AAIC在美國丹佛以線上線下結(jié)合的形式正式召開,匯集全球領(lǐng)先的基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究人員、臨床醫(yī)師、及護(hù)理研究團(tuán)體,吸引了11,000多名與會者和3,000多場科學(xué)演講,共同分享交流預(yù)防、診斷、治療阿爾茨海默病AD和癡呆的最新研究發(fā)現(xiàn)。

本屆AAIC國際會議發(fā)布多項報告數(shù)據(jù),預(yù)計到2050年,全球癡呆患者將增至三倍,人數(shù)超過1.52億,同時吸煙者、高體重指數(shù)者和高血糖患者上升等幾項反趨勢預(yù)計將使患病人數(shù)增加680萬例,由于全球教育機會出現(xiàn)積極趨勢,全世界癡呆患者將減少620萬例。

“作為阿爾茨海默病研究、護(hù)理和支持領(lǐng)域的領(lǐng)先自發(fā)衛(wèi)生組織,阿爾茨海默病協(xié)會認(rèn)為我們正生活在一個充滿進(jìn)步的新時代。我們今年在AAIC看到數(shù)十種新型療法正在臨床試驗中獲得越來越大的勢頭,”阿爾茨海默病協(xié)會首席科學(xué)官Maria C. Carrillo博士表示,“阿爾茨海默病是一種復(fù)雜的大腦疾病,很可能需要多種治療策略,在發(fā)病期間以幾種不同的方式加以應(yīng)對。這些治療方法一旦被發(fā)現(xiàn)并獲得批準(zhǔn),就可能被合并為強大的組合療法?！?/p>

腸道菌群變化對AD進(jìn)展有促進(jìn)作用

阿爾茨海默病病程漫長、病理機制復(fù)雜,多種高風(fēng)險因素參與發(fā)病。一直以來,阿爾茨海默病被認(rèn)為是一種孤立的大腦疾病,與身體的其他部位或器官沒有關(guān)系,但是現(xiàn)在對此疾病的認(rèn)知正從局部走向整體治療觀的轉(zhuǎn)變。

繼去年AAIC國際會議首次就腸道菌群對阿爾茨海默病的相關(guān)影響特別開設(shè)專題會后,本屆AAIC就此主題更進(jìn)一步,在7月27日舉辦“阿爾茨海默病系統(tǒng)因素的相互作用”專題會以及“綠色記憶”研究者會議,邀請多位國內(nèi)外專家對此進(jìn)行深入探討,以最新研究發(fā)現(xiàn)揭示阿爾茨海默病與腸道菌群的關(guān)聯(lián)。

中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長耿美玉分享報告《阿爾茨海默病連續(xù)病程中的系統(tǒng)性損傷的全景特征》,為更深入了解AD發(fā)病機制,研究團(tuán)隊采用多組學(xué)整合研究策略,涵蓋從主觀認(rèn)知下降SCD、遺忘型輕度認(rèn)知障礙aMCI、到輕度至中度阿爾茨海默病mmAD、中度至重度阿爾茨海默病msAD的整個AD連續(xù)病程,以整體觀視角將包括認(rèn)知測試和神經(jīng)成像在內(nèi)的臨床評估,與包括血液變化和微生物變化在內(nèi)的系統(tǒng)性損傷聯(lián)系起來進(jìn)行研究。

“我們發(fā)現(xiàn)包括神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、促炎癥、代謝紊亂和腸道菌群失調(diào)在內(nèi)的系統(tǒng)性損傷貫穿整個AD連續(xù)病程,并且在腦結(jié)構(gòu)損傷出現(xiàn)之前就觀察到了上述系統(tǒng)性損傷,意味著AD的最初觸發(fā)因素可能始于外周神經(jīng)系統(tǒng)?！惫⒚烙窠淌谡f道。

腸道微生物組正成為研究領(lǐng)域新趨勢

近年來,越來越多的研究表明,腸道菌群作為人類第二基因組,在很多復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展中都起了非常重要的作用,此次AAIC國際會議進(jìn)一步探討揭示了腸道菌群與阿爾茨海默病的關(guān)聯(lián)。

華盛頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)系教授及主任戴維?霍爾茨曼David Holtzman分享了通過不同載脂蛋白E基因型小鼠實驗的發(fā)現(xiàn),“我們的研究結(jié)果表明 Tau蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變的發(fā)生模式與載脂蛋白E和載脂蛋白E亞型有關(guān),并受到腸道菌群和性別的影響。先天免疫系統(tǒng)的某個亞群可能參與了和腸道微生物組相關(guān)的神經(jīng)退行性變調(diào)節(jié)行為。”

在“綠色記憶”研究者會議現(xiàn)場,美國阿爾茨海默病協(xié)會頒發(fā)的本特?溫布拉德終身成就獎2018獲得者、內(nèi)華達(dá)大學(xué)拉斯維加斯分校腦科學(xué)教授杰弗里?庫明斯Jeffrey Cummings表示:“如今有越來越多研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物組與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián),比如在帕金森病中腸道微生物組促炎因子改變,在ALS疾病病程中腸道菌群的構(gòu)成產(chǎn)生變化等?！?/p>

“腸道微生物組正成為研究領(lǐng)域的新趨勢?！彼M(jìn)一步說道,“縱觀現(xiàn)在AD藥物的研發(fā)管線,曾經(jīng)是非主流研究方向的腸道微生物組,如今正逐漸成為研究領(lǐng)域的主流方向?！?/p>

對于靶向腸道菌群和腦腸軸的對因作用機制藥物代表GV-971,杰弗里?庫明斯評價其作用機制:通過重塑腸道菌群平衡,抑制代謝物異常增多,減少外周及中樞炎癥,從而減緩神經(jīng)退行性變。

“綠色記憶GV-971國際III期臨床試驗的研究進(jìn)展是關(guān)鍵性的?！彼绱苏f道。

關(guān)于“綠色記憶”

代號為“綠色記憶”的GV-971國際臨床試驗是一項為期52周的多中心隨機、雙盲雙臂、平行組安慰劑對照、單藥療法臨床試驗,將在北美、歐洲和中國等14個國家和地區(qū)分別設(shè)立大約200家臨床中心,涉及2046名輕度至中度阿爾茨海默病患者。在雙盲期之后,還將開展為期26周的開放試驗。相較于國內(nèi)III期臨床試驗,GV-971國際III期臨床試驗將明顯提高中度偏重AD患者的比例,在觀察指標(biāo)上增加了血液中免疫、代謝及神經(jīng)損傷等與病程相關(guān)的生物標(biāo)志物及菌群檢測,以進(jìn)一步明確該藥物改變疾病進(jìn)程的潛力和長期治療效果。

GV-971國內(nèi)Ⅲ期臨床試驗繼續(xù)聘請全球知名CRO公司艾昆緯IQVIA負(fù)責(zé)項目管理,MedAvante公司負(fù)責(zé)認(rèn)知量表等療效指標(biāo)收集評估,Q2sloution公司負(fù)責(zé)生物標(biāo)志物分析。綠色記憶試驗于5月29日舉辦大中華區(qū)研究者會議,宣布中國首家中心首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院已于5月20日完成現(xiàn)場啟動訪視。截至7月底,綠色記憶試驗已在美國、加拿大、澳大利亞、中國和捷克啟動了88家臨床中心,已完成464例患者篩選,隨機入組105例受試者,GV-971的52周雙盲期研究計劃在2025年全部完成,將于之后開展歐美地區(qū)的新藥注冊上市工作。