中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)治療膠質(zhì)瘤的關(guān)鍵小分子藥物?

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)十分常見的腦瘤，約占所有顱內(nèi)腫瘤的40%-50%左右。不僅非常常見，而且腦膠質(zhì)瘤跟一顆“毒瘤”一樣，它的每一個(gè)特點(diǎn)都散發(fā)出恐懼的味道，每一個(gè)標(biāo)簽都讓人望而生畏：

1、死亡率高

中國(guó)膠質(zhì)瘤患者每年約新增4-8萬(wàn)人，同時(shí)年死亡人數(shù)也高達(dá)3萬(wàn)人。特別是34歲以下腫瘤患者的第2位死亡原因，其5年病死率在全身腫瘤中位列第三位，僅次于胰腺癌和肺癌。其惡性進(jìn)展往往伴隨運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、感覺等多種功能受損，致殘及致死率高，使患者生活和生存質(zhì)量顯著降低，對(duì)患者、家屬及社會(huì)危害極大。

2、復(fù)發(fā)率高

INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下組織世界神經(jīng)外科顧問團(tuán)成員、世界顱底腫瘤手術(shù)大師巴特朗菲教授表示，由于膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵襲方式主要在神經(jīng)元周圍浸潤(rùn)或沿白質(zhì)纖維侵襲，無(wú)明確界限，手術(shù)一般很難完全切除干凈。而未切除干凈的膠質(zhì)瘤，特別容易再次復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)時(shí)往往伴隨著生物學(xué)惡性進(jìn)展，由低級(jí)別膠質(zhì)瘤向高級(jí)別膠質(zhì)瘤轉(zhuǎn)化。

3、手術(shù)難度高

膠質(zhì)瘤由于位于人體最重要、最復(fù)雜的大腦中，手術(shù)時(shí)一不小心損傷到腦內(nèi)重要組織，就可能導(dǎo)致患者殘疾或死亡，其手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)都是非常高的，可以說處處要人命。尤其像腦干、丘腦這樣的特殊部位，位置深，功能較重要，手術(shù)更加困難，一般的神經(jīng)外科醫(yī)生都不敢進(jìn)行腦干膠質(zhì)瘤手術(shù)。特別是高級(jí)別膠質(zhì)瘤(膠質(zhì)瘤醫(yī)學(xué)上分為1-4級(jí))，級(jí)別越高越難治療。世界顱底腫瘤手術(shù)大師巴特朗菲教授表示，對(duì)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，其手術(shù)切除時(shí)加以術(shù)中MRI、神經(jīng)導(dǎo)航、皮層電刺激、術(shù)中喚醒麻醉等技術(shù)輔助，他有把握切除95%以上的腫瘤甚至全切。但是對(duì)于高級(jí)別膠質(zhì)瘤，特別是4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，巴特朗菲教授表示，連他一般也無(wú)能為力，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)速度很快，70%-80%患者病程在3-6個(gè)月，病程超過1年者僅10%。一般及時(shí)手術(shù)后的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，一般也難以活過兩年。

中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)治療膠質(zhì)瘤的關(guān)鍵小分子藥物，為惡性膠質(zhì)瘤治療防復(fù)發(fā)提供了新思路

眾所周知，中國(guó)近代由于種種歷史原因，導(dǎo)致各方面都落后世界發(fā)達(dá)國(guó)家?guī)资晟踔辽习倌?，而近代神?jīng)外科更是落后了世界神經(jīng)外科數(shù)個(gè)十年。然而近期，中國(guó)科學(xué)家卻在膠質(zhì)瘤研究領(lǐng)域中奪得了先機(jī)。2020年，1月初，中國(guó)科學(xué)院在膠質(zhì)瘤研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展，篩選并發(fā)現(xiàn)用于治療惡性膠質(zhì)瘤的關(guān)鍵小分子藥物。相關(guān)成果以Activation of JNK and p38 MAPK Mediated by ZDHHC17 Drives Glioblastoma Multiforme Development and Malignant Progression 為題，發(fā)表在Theranostics上，并被選為當(dāng)期雜志的封面文章。雜志封面（在神經(jīng)系統(tǒng)中，金轉(zhuǎn)停Genistein藥物像一把利劍，斬?cái)嗔薢DHHC17與MAP2K4蛋白復(fù)合物，阻止其信號(hào)傳遞，抑制腫瘤生長(zhǎng)）。

我們?nèi)梭w中是存在血腦屏障的，這些屏障可以很好的組織有害物質(zhì)通過血液進(jìn)入腦組織。但是對(duì)于患膠質(zhì)瘤的患者來(lái)說，血腦屏障由于一般不能分清藥物，導(dǎo)致藥物也被阻擋在外，影響了患者的治療。所以，能使用藥物順利在膠質(zhì)瘤治療中發(fā)揮作用的靶點(diǎn)是非常重要的，也是神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域面臨的重要挑戰(zhàn)及研究熱點(diǎn)。

針對(duì)膠質(zhì)瘤治療的潛在靶點(diǎn)和藥物傳輸問題上，此次中國(guó)科學(xué)院研究人員卻通過分析ZDHHC17與MA2K4蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征，并利用絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)抑制劑化合物庫(kù)，篩選得到了Genistein(金轉(zhuǎn)停)藥物。該藥物不僅可以有效地抑制ZDHHC17與MAP2K4的結(jié)合和JNKs、p38信號(hào)傳遞，還可以顯著地阻斷膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖與侵襲等惡性行為的發(fā)展。該探究，不僅揭示了膠質(zhì)瘤發(fā)生的根源，還為治療膠質(zhì)瘤、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)提供了新思路。

ZDHHC17與MAP2K4復(fù)合物激活JNKs、p38信號(hào)傳遞，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤惡性化發(fā)展。Genistein(金轉(zhuǎn)停)藥物可以阻止該復(fù)合物的結(jié)合，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

　　中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)外科雖然相比世界發(fā)達(dá)國(guó)家神經(jīng)外科，起步晚，但發(fā)展迅速，已經(jīng)跟上國(guó)際神經(jīng)外科的腳步，此次中國(guó)科學(xué)家的膠質(zhì)瘤治療研究成果Genistein藥物，不僅是中國(guó)神經(jīng)外科的巨大進(jìn)步，對(duì)于世界神經(jīng)外科來(lái)說，也具有深遠(yuǎn)的意義。